腎臓内科学講座 戻る
Department of Nephrology
部　門 総合医薬科学部門
分　野 生体機能病態学分野
ホームページ http://www.kumadai-nephrology.com/
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フ		 教授 向山　政志
准教授 桒原　孝成
助教 水本　輝彦
助教 藤本　大介
研究テーマ
【研究プロジェクト名および概要】
  1. 糖尿病性腎症発症・進展の分子機序解明と新規治療法開発に関する研究
  2. 腎尿細管Na代謝制御機序と水・電解質平衡調節に関する研究
  3. 慢性腎臓病におけるセリンプロテアーゼの関与に関する研究
  4. 集合管間在細胞における酸塩基平衡調節機序と浸透圧応答転写因子の意義に関する研究
  5. 炎症誘導因子ANGPTL2の腎疾患における意義に関する研究
  6. iPS細胞を用いた腎糸球体再生に向けての基礎的検討に関する研究
  7. がん診療と腎疾患に関する基礎的・臨床的検討
  8. 新規診断マーカー開発を目指した多施設共同臨床研究
  9. 腎生検データベースの構築と進行性腎障害、ネフローゼ症候群の解析
  10. 腎疾患患者の災害医療に関する研究

①透析導入原疾患の約半数を占める糖尿病性腎症を筆頭とする生活習慣病関連腎症（metabolic kidney disease）を中心に、糸球体病変進展メカニズムの解明、新規治療・診断法の開発を目指す。糸球体傷害進展には、局所炎症としてtoll-like receptor 4（TLR4）シグナルやその内因性リガンドmyeloid-related protein 8（MRP8）、及びこれを誘導する局所因子が重要な役割を果たす結果が得られている。血液透析患者においてもMRP8は生命予後との関連が示唆されており、その病態的意義について検討している。また、糖尿病モデルマウス糸球体を用いた高解像度シングルセルデータベースの構築に成功、糖代謝・炎症・細胞骨格に関わる候補分子を同定し、新規治療応用を目指した機能解析を行っている。

②尿細管細胞に発現する浸透圧応答転写因子NFAT5（nuclear factor of activated Tcells 5）の役割について検討している。NFAT5の多型は高血圧に関与することがGWASによって示されている。我々は、尿細管細胞特異的NFAT5欠損マウスが、尿濃縮障害とともに食塩感受性高血圧を呈することを明らかにしている。さらに、慢性腎臓病におけるNFAT5の意義と、創薬ターゲットの可能性について検討している。また、腎における酸塩基平衡調節、特に尿中酸排泄調節機序の解明に取り組んでいる。集合尿細管間在細胞におけるアンモニア排泄を介した酸排泄の分子基盤と、酸排泄能が低下した際の腎組織内酸貯留（pH低下）が腎障害に与える影響について検討している。

③腎における血圧とナトリウム代謝調節、特にセリンプロテアーゼによる上皮型ナトリウムチャネル（ENaC）を介した生体ナトリウム代謝制御の分子基盤、及び高血圧発症のメカニズム解明に取り組んでいる。さらに、セリンプロテアーゼを標的とした降圧・腎保護療法の開発を目指している。また食塩感受性高血圧モデルやメタボリック症候群モデルラットを用いて、高血圧・腎障害進展に関与するセリンプロテアーゼ群をプロテオミクスにより網羅的に解析し、これらを標的とした新規治療法の開発を検討している。

1. Metabolic kidney disease including diabetic nephropathy and nephrosclerosis is the leading cause of end-stage renal disease. We aim to clarify the mechanisms and pathophysiology of glomerular diseases, and to explore novel diagnostic and therapeutic strategies to combat metabolic kidney disease. We have already shown that toll-like receptor 4 (TLR4) and its endogenous ligand myeloid-related protein 8 (MRP8), together with paracrine factors activating them, contribute to the progression of glomerulopathy as local proinflammatory mediators. In hemodialysis patients, MRP8 appears to be associated with prognosis and we are investigating the pathological significance of MRP8. Furthermore, we have successfully established a high-quality single-cell database on diabetic mouse glomeruli, and identified candidate molecules involved in glucose metabolism, inflammation, and the cytoskeleton. Currently, we are conducting functional analysis for novel therapeutic applications.
2. The role of nuclear factor of activated T-cells 5 (NFAT5), an osmoprotective transcription factor, in the kidney has been investigated. GWAS has shown that the NFAT5 variants are associated with hypertension. We have shown that the renal tubular cell-specific NFAT5 knockout mice exhibited insufficient urine concentration and salt-sensitive hypertension. The involvement of NFAT5 in chronic kidney disease is under investigation. In addition, molecular mechanisms for acid-base homeostasis in the kidney have been investigated. We are studying molecular basis and regulatory mechanisms for acid secretion by the intercalated cells of renal collecting duct, together with the pathophysiology of impaired acid secretion in kidney disease progression.
3. In order to explore the molecular mechanisms for renal sodium handling and the pathogenesis of hypertension, the regulation of the epithelial sodium channel (ENaC) and the roles of serine proteases as activators of ENaC have been investigated. Furthermore, the specific serine proteases participating in the development of renal injury in salt-sensitive hypertension and metabolic syndrome models have been searched using the proteomics technique, and the role of serine proteases in the pathogenesis of such conditions has been examined. In addition, we are exploring a novel therapeutic strategy targeting serine proteases for the treatment of hypertension and related renal disorders.